肝移植后乙肝复发的防治

　　主持人：教授您好!请问为什么肝移植受者在术后要重视乙肝复发的预防?

夏强教授

　　夏教授：因为在国内呢，根据COTR的一个统一数据，大概有将近80%的病人，实际上是乙肝相关性的肝病，而进行肝移植的，那么在病人当中，做好移植之后，如果不采取任何预防性的措施的话，那么这些病人当中将近有80%的病人，将在2年之内，出现一个乙肝的复发。那么复发了之后，有一些病人甚至会出现一个爆发性的肝功能衰竭，或者出现一个慢性的轻微预感性的肝炎。最终再次导致病人的肝功能的衰竭，病人的死亡。所以不采取任何预防性的措施，乙肝后的肝硬化的病人，手术效果是很差的，会根据国外的一些报道，那么如果采取了这个一些措施之后，那么这些病人在移植之后，没有出现乙肝复发，他的一年生存率多达90%以上，但是出现了乙肝复发之后，这些病人的一年生存率，可能会降低10个百分点，这样的话80%左右，所以在乙肝相关性的病人，做好肝移植之后，采取**的预防措施，是非常重要的。

　　主持人：请问教授 ，为什么换了肝之后，乙型病毒肝炎还可能会复发呢?有哪些因素会影响乙肝的复发?

　　夏教授：乙肝肝移植之后呢，那我们把肝脏这个最大的储藏地呢，给他清除了，但是病人的血液和其他一些组织器官里面有残存的一些病毒的存在，那么这些病毒可能会感染到今后新的移植的肝脏，而导致移植肝的复发，当然这些病人我们采取一定的措施之后，那么有可能把这些残存的病毒杀灭或者压制在最低的这样一个水平，那么他复发的机会就大大的减少，而移植之后呢，这些病人我们是需要经过一定的措施来观察这些病人的变化，他血里面的一些病毒的改变，但是影响到这些病人移植以后复发的一个很重要的一个因素呢，实际上跟病人手术前的一个病毒的复制水平是很有关系的，那么这里有一个非常重要的指标叫——HBV-DNA，如果这个复制的水平越是高，那么今后复发的可能性就越大，再者呢就是跟病人的基因类型有关系，那么有一些基因的类型可能他这种病人更容易复发一些，再一个因素呢就是移植好以后，我们不可避免是需要使用免疫遏制剂，在免疫遏制剂当中比如说我们使用的激素他也容易导致病毒的复发，所以呢这些因素都是可能导致今后引起乙肝肝移植今后的病人乙肝复发的很重要的原因。

　　主持人：通过您的讲解，我们了解了术后乙肝复发的机制、影响因素以及对肝移植受者的危害。那么目前预防肝移植后乙肝复发的措施有哪些?

　　夏教授：肝移植之后有一个非常重要的过程跟其他手术不一样，就是严密的随访，那么在我们严密的随访中，这个内容当中，一个很重要的内容就是病人移植以后，体内有无病毒在复制的情况，所以能术后一个严密的随访去监测血液里面有没有再出现乙肝病毒的复制，这是一个非常重要的一个随访的重要的环节，那么第二个环节呢就是,我们要采取预防病毒复发的这样一个措施，那么这里包括一些核苷类药物，包括一些免疫球蛋白，那我们是需要较长时间使用来避免复发。第三个呢，就是我们要采取一些相应的措施，尽可能的减少免疫遏制剂的使用，和一些特殊的比如说激素，这样免疫制剂容易导致乙肝复发的这样一些因素，我们把它减少到最低的程度。通过这样的一些措施来尽可能的保证该移植术后的病人，乙肝复发的机会。

　　主持人：除了采用抗病毒药物预防性治疗外，您刚才还提到要定期随访检查。请问关于乙肝复发的随访要做哪些相关检查?怎样知道乙肝是否复发?

　　夏教授：那么在我们随访病人，观测乙肝相关的一些指标方面呢，我们主要是这样几个方面，第一个呢就是我们会要求病人在移植完之后，是会使用核苷类的药物+免疫球蛋白，那么使用了免疫球蛋白之后呢，我们要监测病人血液当中的乙肝抗体的低度，那么在移植以后的3个月之内，原则上我们要求，他在血液里有500单位以上的这样一个血液的低度，如果在3~6个月，我们要求呢建议在300个单位左右，那么6~12个月呢， 我们要求在200个单位，一年之后呢，我们希望他维持在100单位，那么这个呢就是我们在手术后，要求病人抗病毒治疗一个我们血里观测的指标，那么当然，我们也会去监测病人血里面的乙肝的五项指标，那么尤其重要的是，乙肝的表面抗原，那么如果这个病人呢，血液里面的抗体的低度在短时间内迅速的下降，降到0。那同时乙肝的抗原呈阳性，那么这是一个强烈的讯号，反应出病人可能会出现乙肝病毒的这个复发，那么这时候呢，我们会继续查病人的血里面的HBV-DNA，然后看他是不是出现了病毒的复制，所以通过这样的一些指标的观测，我们，能够给我们提示这个病人目前，病人体内的乙肝有没有复发，以及复发了之后，乙肝的复制和活动的情况。

　　主持人：如果肝移植受者不幸乙肝复发，应该怎么办?

　　夏教授：有一些病人，那我们就像我刚刚讲的一样，那我们发现病人血里面的这个表面抗原，又变的阳性了，甚至HBV- DNA又出现一个高度的复制的状况，那么在这样的情况下，一般原则上我们会去检测病人的，有没有病毒的变异尤其是血里面，我们有叫YMDD的变异，是我们最常见的变异，那么一旦出现了病毒变异的情况，他就特别容易复发，那么病毒就大量的复制，他对我们现在使用的核苷类药物，他就耐药了。所以呢我们采取的措施，首先是要调整我们的抗病毒治疗的方案，因为他对我们现在用的抗病毒药物已经耐药了，所以呢，我们要采取新的2联的抗病毒连用的方法，来希望对这些耐药的病毒进行移植，这是一方面。同时另外一方面呢，我们可能会进一步减少一些可能有利于病毒复发的这样一个因素，包括免疫制剂的使用，这样的话，尽可能的把病毒复发的这个机会减到最少，那么第三呢，如果这个病人有肝功能的损害的情况，那我们可能会采取一些保肝的措施，那实际上病毒复发之后，并不一定所有的病人马上就会出现肝功能的损害，那我们发现在临床上很多病人即使病毒出现了转阳性、病毒复发，但是呢，这些病人并没有出现肝功能的异常，所以呢，我们在采取积极的抗病毒治疗的同时呢，我们继续监测病人肝功能的变化， 那只有一小部分的病人在病毒不能控制的状况下，他有可能出现慢性的、活动性的肝炎，和出现轻微预感性的肝炎，最终再次出现肝硬化、肝功能衰竭，所以呢，一旦我们早期发现了病毒，出现了复发的情况之后，我们及时的、积极的处理，我觉得病人还是能够达到一个比较好的预后。[page]肝移植后肿瘤的防治[/page]

　　肝移植后肿瘤的防治

　　主持人：谢谢教授就乙肝复发的防治做的悉心讲解。除了乙肝，肝癌肝移植后肿瘤复发是另一个大家比较关注的问题。请问教授，目前国内肝移植受者中，大约有多少是因为肝癌而接受肝移植手术的?占总体肝移植的比例是多少?

　　夏教授：根据国内的CLTR的一个统计数据，那么从最近的十几年的一个总体的数据看，国内目前肝癌、肝移植占了所有肝移植人群的比例大概接近50%，这是第一个数据，那么第二个数据呢就是在所有接受肝癌、肝移植的病人当中，大概有50%的病人，是超过一个叫所谓的米兰标准，就是说他的肿瘤的直径在5公分以内单个，如果是多个的肿瘤，就不超过3个，最大的不超过3公分，那么这个呢是比较早期的，相对比较早期的肝癌，那么这一类病人呢，在我们的所有的做肝癌的人群呢，也不超过50%，大概只有这样的一个比例，那么总的一个生存率，应该说肝癌肝移植，由于大量的是超米兰标准的肝癌、肝移植，所以呢，总体来讲他的一年生殖率也只有50%左右，但是如果是符合米兰标准的肝癌、肝移植，那么他的一年和五年生殖率将大大的提高，所以呢这个是目前的一个总的情况。总的来说，如果是早期的肝癌病人做肝移植，效果是非常理想的，他的复发率也比较低，但是如果是晚期的肝癌做肝移植的话，他的复发率相对就比较高，他的预后比早期肝癌要明显降低。

　　主持人：从您的介绍中，我们知道了肝癌复发是影响肝移植受者长期存活的重要原因之一。请问，除了肝癌复发外，肝移植受者是否还存在新发肿瘤风险?

　　夏教授：当然是存在这样的风险，因为我们使用免疫制剂之后，病人就处于一个低免疫状态，那么对体内一些突变的细胞的监控就大大的降低了，所以这样一些病人他今后出现新发肿瘤，就是说跟原发几率无关的新发肿瘤的可能性，比正常人要提高很多，那么总的来讲，他大概会在5%~15%这样一个范畴，那么在发生的这些新发的肿瘤当中，有一些叫淋巴细胞增殖性疾病PTLD，那么这是一类，肝移植后长期使用免疫制剂，免疫力低下，很容易造成的一个新发的肿瘤，当然还有一些，比如说皮肤的，包括结肠的等等这样的肿瘤也可能会发生，所以呢，在肝移植术后，我们在长期给病人进行随访的时候，要注意新发肿瘤的可能性。

　　主持人：请问教授，导致肝移植受者术后肝癌复发或新发恶性肿瘤的原因有哪些?

　　夏教授：实际上呢，这里是2个概念，一个是复发;一个是新发。那么新发的肿瘤呢就像我们刚刚解释的那样，由于病人免疫制状态下病人的免疫力非常的低下，所以这些病人容易出现新发的肿瘤的发生，因为体内对肿瘤细胞的监控大大的降低了，而复发呢是由于体内可能原来就残留的一些潜伏的癌细胞，在免疫低下的状态下，他重新死灰复燃，而造成的肿瘤的一个重新增长。所以呢这是2个概念。

　　主持人：针对以上您介绍的这些术后肿瘤危险因素，我们该采取哪些预防措施?

　　夏教授：我想呢，主要是这样几个方面，第一个呢，我们对一些肿瘤高危复发人群，那么比如说这个病人的肝癌，是超过米兰标准，比如说我们在病理的里面发现他这些肿瘤已经有微血管的侵犯，比如说这个病人的手术前，有甲胎蛋白的大幅度的升高，那么这些人群呢都是经过肝移植术后容易出现肿瘤复发的这些人群，那么对于这样一些人群呢，我们往往会在移植以后呢，给他采取一些预防性的化疗的一些措施，那么化疗的方案当然有很多种类，但总体来讲，我们采取的比较多的还是采用5-FU四联酶素，或者是铂类的这样一些常用的化疗药物，进行预防性的化疗的措施，来杀灭体内有可能残存的一些少量的一些癌细胞，那么这个是第一个要采取的措施。那么第二个要采取的措施呢，就是我们合理的使用免疫遏制剂，那么一般来讲呢，我们在肿瘤的病人，我们为了病人的免疫功能不是最低的这个状态而导致的病人，很容易出现肿瘤的复发，所以呢，我们呢在保证病人器官不出现排异的前提下，尽可能的把免疫遏制剂的剂量减少到最低的水平，这个是我们一个总的原则，另外呢，在免疫遏制剂的品种选择来讲，那我们可能会首先考虑尽可能的不要或少用激素，因为激素类的药物是容易导致肿瘤复发的，另外的话呢，我们也可以采用现在我们常用的一些免疫遏制剂的连用的方式，来使每一种免疫遏制剂的剂量都有可能减少，从而导致呢，这一种就是不是其中那一种免疫制剂特别的多，而导致的免疫遏制剂的副作用能够减少，那么这样的话呢，是给我们的在免疫遏制治疗的过程当中，不因为免疫遏制剂的过度的使用而导致肿瘤的复发。那么第三个呢，我觉得就是对病人来讲就是要求，他有一个非常健康的生活的方式，那这里的包括一个健康的心理状态和一个健康作息的一个状态，我觉得做这样一些步骤可能对我们肝移植，尤其是肝癌、肝移植术后病人肿瘤复发的，把它讲到最低的这个程度。

　　主持人：肝移植受者在术后都需要定期随访检查，那么我们在随访过程中应该注意哪些肿瘤相关指标的变化，万一发生肿瘤可以做到早发现、早治疗?

　　夏教授：那么，对于我们肝癌肝移植的病人，我们术后呢，是要严密的去监控，他有没有出现肝癌复发的可能性，所以一般来讲我们在手术后呢，对于术前甲胎蛋白就已经是升高的病人，我们在手术后呢，要严密的去监测病人手术后甲胎蛋白的变化，一般来讲我们的术后，每个月都要测，检测一次病人的甲胎的变化，这是第一个，第二个呢，我们从影像学上来讲，一般我们2~3个月，我们会给病人做一次影像学的检查，那么重点呢，我们是会查病人的肝脏、肺以及全身的骨头和中枢神经系统有没有出现肿瘤转移的情况，当然我们也会检测一些我们常常可能会出现新发肿瘤发生的部位，比如说皮肤啊，比如说结肠啊，甚至是妇科的这些东西，那我们也会在一段时间里面，会进行一些系统的检查，来有可能是我们最早的时间发现病人可能存在的，新发的或者是复发的肿瘤，以便于我们可以早期采取相应的处理措施。[page]网友问答 Q&A[/page]

　　网友问答 Q&A

　　主持人：夏教授，一些网友想针对自己的病情向您做下咨询，第一位网友肝移植前有乙型肝炎，术后一直采用拉米夫定和乙肝免疫球蛋白预防肝炎复发。现在术后2年，能不能停用乙肝免疫球蛋白，接种乙肝疫苗?

　　夏教授：应该说理论上在术后2年之后是可以考虑停用乙肝免疫球蛋白，那目前呢有几种措施，一个就是说你在停用免疫球蛋白之后再加用一个核苷类药物就是两联核苷类药物，停用免疫球蛋白，进行维持治疗，这是目前国际上大家也在探讨的一种方法，那么总的下来呢，这种方案呢可以减少不少的费用，也可以减少由于免疫球蛋白是个血制品，它可能潜在的带来一些病毒感染的机会，这是第一个方案。第二个方案呢就是说，我完全停用免疫球蛋白而保留原来的单个的药物的使用，这是可以的，但是呢还是有潜在的风险，所以呢，现在有一些学者提出来呢就采用乙肝疫苗注射，也就是通过所谓的主动免疫的方法，但是问题是在于在免疫遏制的状态下主动免疫的效果跟我们正常人相比呢，他大打折扣，所以在这样的情况下，他如果我们决定这些病人还是很容易出现乙肝病毒的复发的可能性的时候呢，在我们停用这个HBIG的同时，我们使用乙肝疫苗的时候，我们一定要注意严密的监测血里面的乙肝抗体的水平，我们可以实际上可以采用一个比较保险的方法，就是在我们乙肝疫苗注射的过程当中，我们严密的监测他的血里面的低度，在血里低度能保持一定的水平的情况下，我们逐步的减少乙肝免疫球蛋白注射的量和频率，这样的话能保证在维持血里面这个抗体低度不降低的情况下，逐步的实现一个平稳的过度，我想这个方法可能比较更安全一些。

　　主持人：因为肝癌接受肝移植手术，现在术后6个月，每天服用激素和他克莫司。听说有些免疫遏制剂吃多了会引起肝癌复发，我需要调整免疫遏制方案吗?

　　夏教授：那我认为呢，肝癌肝移植患者手术之后，我们原则还是应该把免疫制剂尽可能的降到最低，那么在免疫制剂当中呢，这个激素，还是对肿瘤的复发有非常大的影响，所以呢既然六个月了，我的建议是把激素逐渐撤除，然后呢可以采用FKA，或者是FKA+骁悉连用的方案，对病人来讲可能会更合适一些。

　　主持人：肝移植1年多，原发病为慢性乙肝引起的肝癌。现在每天服用的免疫遏制剂有骁悉1.5g/天以及他克莫司，他克莫司血药浓度为4ng/ml左右。目前肝功能正常。请问术后1年能否停用骁悉?

　　夏教授：那我想肝癌肝移植的病人原则上呢，我们是希望免疫遏制剂使用的越少越好，另外我们还有一个原则就是说在使用免疫遏制剂的时候，我们也希望采用的是免疫制剂连用的方案，这样的话呢，可以把每一种免疫制剂使用的量都尽可能的降到最低的水平，这样呢有可能减少，比如说CNR药物的肾脏的毒副作用，所以对于这样的一些病人呢，减药是原则，但是减药的时候我们建议可以2个免疫制剂都可以相应的减量，这样的话呢可以既保证免疫制剂的量降到最低，同时呢又保证各种免疫制剂的这个水平呢，要维持在一个低的水平，而不至于造成单用一个免疫制剂可能会对病人带来的其他的毒副作用。

　　主持人：感谢教授今天精彩而又悉心的讲解，最后请您为今天的话题做一下总结。

　　夏教授：首先我想今天非常高兴有这样一个机会去回答我们肝移植病友的一些问题，应该说呢，对于每一位做好肝移植的病友来讲，应该说既不幸也非常幸运，因为在国内的病人当中大概只有每100~150个病人，才有一个病人能够真正的接受肝移植手术，因为供肝是非常短缺的，这是一个世界性的难题，那我想对于每一位病友来讲，那么接受了这样一个手术之后，我们所要做的最重要的事情就是保护好新的肝脏，所以为了达到这样一个目的呢，我觉得我们首先要做的是一定要合理的使用免疫遏制剂，我们必须坚持一个定期的随访，那么在随访当中我们一定要去监测我们的免疫遏制剂的使用是不是正确，我们一定要去监测我们原来是乙肝的病人，我们是不是正确的在预防乙肝病毒的复发，有没有复发，如果复发了之后我们有没有采取恰当的处理的措施，如果是肿瘤的病人，我们要密切去观察有没有复发的肿瘤，有没有新发的肿瘤，如果出现了，我们有没有采取恰当的措施，积极的去处理，那么最后呢，我对每一个病人来讲就是有一个健康的一个非常合理的一个生活方式，这样的话就对大家来讲，会这个肝脏用的时间更长，所以最后呢，我想说的是祝大家身体健康，永远的生活快乐，谢谢!