2010年8月22日，《自然·遗传学》杂志(Nature Genetics)在线发表了我国学者王立东教授领衔完成的大规模食管癌全基因组关联分析(GWAS，一种对全基因组范围内常见的遗传变异，如单核苷酸多态性和拷贝数等进行总体关联分析的方法)研究结果，首次证实在人类第10号和20 号染色体上的PLCE1和C20orf54基因是食管癌的易感基因，本报在9月2日的A2版对此进行了报道。随后，记者通过多方努力，联系到了王立东教授，请他就这项研究的设计、进行、结果和影响作了深入解读。

　　记者：您是如何形成应用全基因组关联分析(GWAS)来寻找食管癌易感基因这个想法的?

　　王立东教授：全球每年新诊断的食管癌患者约有40万例，一半以上在国内。在我国，食管癌发病具有明显的地域分布特征，但也有近40%的患者存在明显的家族聚集现象(家族史阳性)，这就提示在食管癌发生发展中，环境因素和遗传因素均有一定作用，但两者如何作用，或作用孰重孰轻，目前还不清楚。

　　食管癌恶性程度高、病程进展迅速、易复发和转移、预后极差，中晚期患者5年生存率仅约10%。由于早期食管癌无明显的特异性临床症状，目前又缺乏对高危人群(无症状)预警和早期发现的特异指标和有效手段，临床上首次被确诊的食管癌患者95%以上均为中晚期。因此，阐明食管癌发生的分子机制，建立适用于大规模高危人群预警和早期诊断的简便、经济的特异性分子指标和手段，降低食管癌发病率和死亡率，提高诊治水平是食管癌研究领域的重大研究课题和战略目标。识别食管癌高易感基因，确立高危人群“分子标签”，是实现这一目标的关键，也是我们长期致力于甄别食管癌易感基因的研究策略和思路。

　　基因诊断首先需要解决的问题是发现肿瘤特异性基因。随着国际人类基因组单体型图计划(HapMap计划)的完成以及高通量生物芯片技术平台的成功研发，国际学术界广泛利用高通量全基因组生物芯片，采用关联分析的方法，筛选复杂疾病易感基因(即GWAS)，使针对复杂疾病的研究取得了前所未有的成果。对食管癌而言，通过GWAS来筛查无症状高危人群，不仅有助于深入解析食管癌的发病机制，还为高危人群预警、早期诊断、个体化预防和治疗及新型高效药物的开发提供了理论依据和分子靶标，也为今后食管癌的防治开辟了一个新的研究方向。
[page]您的研究是怎样进行的?[/page]

　　记者：您的研究是怎样进行的?

　　王立东教授：我们的研究分为初筛和验证两大部分。初筛就是通过对1077例食管癌病例和1733例对照样本进行GWAS研究，确定病例组和对照组间的单核苷酸多态性(SNP)差异。验证是在初筛的基础上，选出有显著差异的18个SNP，分别在7673例食管癌病例和11013例对照人群、840例少数民族食管癌病例和对照人群及2766例贲门癌病例中进行验证，最终筛选出PLCE1和C20orf54这两个易感基因。

　　记者：这两个基因各与机体的何种功能有关?

　　王立东教授：PLCE1基因与细胞增殖、分化、凋亡和血管生成有关。C20orf54基因是核黄素转运基因，我国老一辈科学家已在既往研究中证实，核黄素缺乏是食管癌的重要危险因素之一，但膳食补充核黄素所起的干预效果存在显著的个体差异，而 C20orf54基因的变化可能在一定程度上解释了这种差异。因此，我们的研究进一步揭示了环境和遗传因素交互作用对食管癌发生的影响。

　　这2个SNP位点，在正常人群中也存在，而在食管癌患者中发生改变的频率远高于正常人群。在一定程度上，可认为这2个易感基因就是食管癌高危人群的“分子标签”，换句话说，发生这2个基因多态性改变的人群，具有更高的食管癌发病风险。

　　记者：您觉得这2个易感位点的发现，对食管癌、贲门癌的临床诊疗有何意义?

　　王立东教授：我们这次的研究结果就好像考古工作者打开了一个通往向往已久古墓的墓道，接下来可能会有更多意想不到的发现，并且有很多很重要的临床应用前景。

　　我们的研究结果在一定程度上揭示了食管癌遗传的分子基础，同时也识别出高易感人群所携带的分子标志物，通过一滴外周血检测就有可能识别这类高风险人群，然后进行针对性的检查、随访，这样就可能有助于筛选出早期食管癌患者，这就是早期诊断，就是高危人群筛查。另外，如果我们能更进一步地证明这些基因的变化与食管癌的发生发展密切相关，就可以设法修正这些基因，阻止食管癌发生，这就是基因治疗。同时，我们还可以根据这种基因改变，设计和生产出具有针对性的特异性治疗药物，这就是个体化治疗。

　　记者：您觉得基础研究的结果应如何有效地与临床结合，才使结果不仅仅只停留在实验室?

　　王立东教授：医学基础研究犹如一匹骏马，而临床应用就是一根鞭子。解决临床上所遇到的难以解释的现象和治疗难题就是基础研究的目标，临床在不断“提出”问题，而基础在不停“回答”问题，从而促进了医疗事业的发展和进步，基础研究和临床研究相结合，其在医学研究中的重要性无论怎样强调都不过分。

　　的确，基础研究投资大、见效慢，甚至有很大风险，有些人一辈子都难以解开一道很小的医学难题，但如果没有一大批持之以恒、不怕寂寞和冷落，潜心从事基础医学研究的学者和专家，医学科学的进步就是空话。执着是成功的基础，不怕失败，才能成功，不怕冷落，才可能为人类健康事业做出重大贡献。
[page]对于进行那么大规模的研究，您有何经验?[/page]

　　记者：对于进行那么大规模的研究，您有何经验?

　　王立东教授：从想法形成到最后结果出来，这项研究共进行了近1年零7个月。这一成绩的取得完全归功于我们这个几乎覆盖国内95%以上食管癌高发区(15个省，2个直辖市)、近300位专家学者和研究生所组成的研究团队。没有他们的无私奉献，是不会有今天的成果的。

　　进行大兵团合作，合作者首先应具有非常牢固的情谊，能相互理解和包容，其次是具有共同的理想和事业追求，希望通过合作取长补短，获得巨大进步。友情第一，工作第二，这就是我们这个团队成功的经验之一。

　　多学科合作，尤其是临床和基础相结合是我们的第二个重要经验。我们的团队成员既包括了病理学、分子生物学、流行病学等基础学科的专家、科学研究者，也包括了肿瘤外科、肿瘤内科的专家学者，典型地将临床和基础相结合，传统病理学、流行病学与现代分子生物学技术相结合，实验室研究和食管癌高发区现场研究相结合。

　　最后，研究团队必须有一个主心骨，也就是团长，他必须具有不怕困难且善于解决困难的勇气和能力，具有让大家心甘情愿和他共事的人格魅力，具有优秀的组织能力。一言以蔽之，具有一位大家信得过的、德才兼备的带头人，是团队走向成功的重要因素，这也是我们的又一经验。

　　记者：在研究过程中，有没有遇到什么困难和障碍，您是如何克服的?您最大的收获是什么?

　　王立东教授：我们遇到的困难难以想象，比如申报国家专项研究项目失利，费劲周折也找不到经费来源，大部分食管癌患者散布于农村，实验遇到技术难题等等。从无数次向一位位校长、书记恳请经费支持遭遇落空，从不厌其烦、双手捧着紧急申请书向各级政府部门领导恳请经费无果后，我们没有气馁，因为我们知道，我们是为人类健康而不是为哪一个单位或部门在恳请，我们应该是人民健康的保护神，我们应该作出成绩去解决老百姓的疾苦，将来我们也或许会在食管癌研究的历史上画下重重的一笔。正是由于这种毅力和坚持，我们最终得到了关键的经费支持。我们并没有坐在医院里等待患者，而是走遍了分布在全省各地的近3万个村庄，到患者家中请其配合，个中辛苦无法用合适的词来描述，但我们最终完成了计划，这才有今天的结果。

　　十几年来，我们这个团队密切合作，不计较个人得失，为了一个共同的目标：能在攻克食管癌的道路上留下我们的脚印，能在世界食管癌研究领域留下我们的标记而奋斗。我们这个团队是在相互理解、相互信任的基础上自然形成的一个和谐、友好、团结向上的大家庭。我非常感激团队每位成员对我的信任、支持、关心和厚爱，没有他们就不可能达到今天的这一成绩。

　　我们实现了我们的目标，非常幸运地发现了重要的食管癌易感基因，也练就了一支打不烂、拖不跨的合作研究团队，我们特别感谢那些为这一研究作出最大贡献的食管癌患者。