记者：今天很荣幸请到山东大学齐鲁医院 血液科王鲁群教授接受我们的采访。王老师您好。关于多发性骨髓瘤的临床表现是什么?

　　王鲁群教授：多发性骨髓瘤是一个发病率较高的血液系统肿瘤，但很多朋友和医务工作者对本病认识不多，近3年来，连云港市第二人民医院血液科接诊了近20例从不同级别的医院辗转而来的患者，这些患者共同经历是：生病长达十余天至数月不能确诊，后因贫血或血沉升高才到血液科诊治。

　　笔者总结连云港市第二人民医院血液科多年来对多发性骨髓瘤的诊治经验，在此介绍其临床表现，希望各位朋友提高对其认识，减少误诊，少走弯路。

　　骨髓瘤细胞对各组织浸润 　①对骨骼的浸润。最常侵犯的骨骼是颅骨、肋骨、胸骨、脊椎和四肢长骨的近侧端。由于瘤细胞在骨髓腔内无限增殖，导致弥漫性骨质疏松或局限性骨质破坏。骨痛是最常见的早期症状，以腰部最为多见，其次为胸骨、肋骨与四肢骨。初起时疼痛可为间发性或游走性，后渐加重而呈持续性。局部有压痛、隆起或波动感;可伴发病理性骨折，经常不在负重部位，常有几处骨折同时发生。 X射线检查可问题发现典型的多发性溶骨性病变、弥漫性骨质疏松、病理性骨折等，有助诊断。②对骨髓的浸润。瘤细胞在骨髓内大量增殖，引起骨髓象的明显改变、增生减低、活跃或明显活跃。特点是骨髓瘤细胞占10～90%，细胞体积大小不等，直径15～30μm，卵圆形或圆形，胞浆丰富，呈深蓝或亮蓝色，可有空泡，核旁透明区不明显。核圆形或椭圆形，偏于细胞一侧，染色质呈粗网状，含1～2个核仁，大而明显。有时一细胞内可见2～3个细胞核.成熟红细胞常呈钱串状排列。在周围血象中，表现为进行性正常细胞、正常色素型贫血。在涂片中，红细胞呈钱串状。白细胞与血小板计数可正常或偏低，晚期表现为全血细胞减少。③对其他器官的浸润。由于脊椎的骨折或骨髓瘤本身对脊神经根的压迫或对脑和脊髓的浸润、可引起神经痛，感觉异常，甚至瘫痪。由于瘤细胞在全身的浸润，使肝、脾、淋巴结，以肝大为多见。亦可侵及其他脏器，引起相应的临床小组表现。因骨破坏和骨质吸收，大量钙入血，加之M蛋白与钙结合使结合钙增加，可致高钙血症。

　　与M蛋白有关的临床表现 　 有以下各种表现：①尿蛋白，约40～70%骨髓瘤患者，尿中出现Ig的轻链，称之为本斯·琼斯氏蛋白，系由于瘤细胞合成的Ig分子中轻链多于重链，轻链分子小，可自肾小球滤过而出现在尿中，轻链量少时不易检出，以浓缩尿作电泳则阳性率高。②血沉增速，第 小时增快至100mm以上。③出血倾向，血小板减少以及M蛋白引起的血流滞缓、血管壁损害、血小板与凝血因子功能的障碍，患者常有出血倾向，表治疗现为粘膜渗血，造成严重后果。④肾功能衰竭，由于轻链在肾小管的沉积，高钙血症与高尿酸血症使肾小管重吸收的功能遭受损害，瘤细胞对肾的浸润等原因，国内慢性肾功能不全是本病显著的特征之一成为。⑤易受感染，正常Ig含量的减低常导致免疫功能障碍。⑥高粘滞度综合征，大量单克隆Ig提高血液粘滞度，引起微循环障碍，视网膜、脑、肾等器官尤易受到损伤，引起头晕、手足麻木等症状。本综合征多见于 IgM型骨髓瘤和巨球蛋白血症。⑦雷诺氏现象，部分患者的单克隆Ig是冷沉淀球蛋白，遇冷时球蛋白凝集沉淀，引起微循环障碍，出现手足紫绀、冰冷、麻木或疼痛等现象，遇热后症状缓解。⑧淀粉样变性，神经功能异常等临床表现。

　　1.骨痛 骨痛是本病的主要症状之一。疼痛程度轻重不一，早期常是轻度的、暂时的，随着病程进展可以变为持续而严重。疼痛剧烈或突然加剧，常提示发生了病理性骨折。64.0%以骨痛为主诉，骨痛部位以腰骶部最常见(28.0%)，其次为胸肋骨(27.0%)，四肢长骨较少(9.0%)，少数患者有肩关节或四肢关节痛。绝大多数(90%～93%)患者在全病程中都会有不同程度的骨痛症状，但确有少数患者始终无骨痛。

　　除骨痛、病理骨折外，还可出现骨骼肿物，瘤细胞自骨髓向外浸润，侵及骨皮质、骨膜及邻近组织，形成肿块。

　　2.贫血及出血倾向 贫血是本病另一常见临床表现。据连云港市第二人民医院125例分析，绝大多数(90%)患者都在病程中出现程度不一的贫血，其中部分(10.4%)患者是以贫血症状为主诉而就诊。贫血程度不一，一般病程早期较轻、晚期较重，血红蛋白可降到<50g/L。造成贫血的主要原因是骨髓中瘤细胞恶性增生、浸润，排挤了造血组织，影响了造血功能。此外，肾功不全、反复感染等因素也会造成或加重贫血。

　　出血倾向在本病也不少见。北京协和医院125例中8例是以出血为**症状而就医，而在病程中出现出血倾向者可达10%～25%。出血程度一般不严重，多表现为黏膜渗血和皮肤紫癜，常见部位为鼻腔、牙龈、皮肤，晚期可能发生内脏出血及颅内出血。导致出血的原因是血小板减少和凝血障碍。血小板减少是因骨髓造血功能受抑，凝血障碍则因大量单克隆免疫球蛋白覆盖于血小板表面及凝血因子(纤维蛋白原，凝血酶原，因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等)表面，影响其功能，造成凝血障碍。免疫球蛋白异常增多使血液黏度增加，血流缓慢不畅，损害毛细血管，也可造成或加重出血。

　　3.反复感染 本病患者易发生感染，尤以肺炎球菌性肺炎多见，其次是泌尿系感染和败血症。病毒感染中以带状疱疹、周身性水痘为多见。北京协和医院125例中以发热、感染为主诉而就医者18例(占14.4%)，其中多数系肺部感染。部分患者因反复发生肺炎住院，进一步检查方确诊为MM并发肺炎。对晚期MM患者而言，感染是重要致死原因之一。本病易感染的原因是正常多克隆B细胞——浆细胞的增生、分化、成熟受到遏制，正常多克隆免疫球蛋白生成减少，而异常单克隆免疫球蛋白缺乏免疫活性，致使机体免疫力减低，致病菌乘虚而入。此外，T细胞和B细胞数量及功能异常，以及化疗药物和肾上腺皮质激素的应用，也增加了发生感染的机会。

　　4.肾脏损害 肾脏病变是本病比较常见而又具特征性的临床表现。由于异常单克隆免疫球蛋白过量生成和重链与轻链的合成失去平衡，过多的轻链生成，相对分子质量仅有23000的轻链可自肾小球滤过，被肾小管重吸收，过多的轻链重吸收造成肾小管损害。此外，高钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征、淀粉样变性及肿瘤细胞浸润，均可造成肾脏损害。患者可有蛋白尿、本-周(Bence- Jones)蛋白尿、镜下血尿，易被误诊为“肾炎”。最终发展为肾功能不全。肾功能衰竭是MM的致死原因之一。在大多数情况下，肾功能衰竭是慢性、渐进性的，但少数情况下可发生急性肾功能衰竭，主要诱因是高钙血症和脱水，若处理及时得当，这种急性肾功能衰竭还可逆转。

　　5.高钙血症 血钙升高是由于骨质破坏使血钙逸向血中、肾小管对钙外分泌减少及单克隆免疫球蛋白与钙结合的结果。高钙血症的发生率报告不一，欧美国家MM患者在诊断时高钙血症的发生率为10%～30%，当病情进展时可达30%～60%。我国MM患者高钙血症的发生率约为16%，低于西方国家。高钙血症可引起头痛、呕吐、多尿、便秘，重者可致心律失常、昏迷甚至死亡。钙沉积在肾脏造成肾脏损害，重者可引起急性肾功能衰竭，威胁生命，故需紧急处理。

　　6.高黏滞综合征 血中单克隆免疫球蛋白异常增多，一则包裹红细胞，减低红细胞表面负电荷之间的排斥力而导致红细胞发生聚集，二则使血液黏度尤其血清黏度增加，血流不畅，造成微循环障碍，引起一系列临床表现称为高黏滞综合征。常见症状有头晕、头痛、眼花、视力障碍、肢体麻木、肾功能不全，严重影响脑血流循环时可导致意识障碍、癫痫样发作，甚至昏迷。眼底检查可见视网膜静脉扩张呈结袋状扩张似“香肠”，伴有渗血、出血。因免疫球蛋白包裹血小板及凝血因子表面，影响其功能，加之血流滞缓损伤毛细血管壁，故常有出血倾向，尤以黏膜渗血(鼻腔、口腔、胃肠道黏膜)多见。在老年患者，血液黏度增加、贫血、血容量扩增可导致充血性心力衰竭发生。雷诺现象也可发生。

　　高黏滞综合征的发生既与血中免疫球蛋白浓度有关，也与免疫球蛋白类型有关。当血液黏度(血浆或血清黏度)超过正常3倍以上、血中单克隆免疫球蛋白浓度超过30g/L时，易发生高黏滞综合征。在各种免疫球蛋白类型中，IgM相对分子质量大、形状不对称，并有聚集倾向，故最易引起高黏滞综合征。其次，IgA和IgG3易形成多聚体，故也较易引起高黏滞综合征。

　　7.高尿酸血症 血尿酸升高>327μmol/L者在MM常见。北京协和医院MM 91例中，61例(67%)有高尿酸血症。血尿酸升高是由于瘤细胞分解产生尿酸增多和肾脏排泄尿酸减少的结果。血尿酸升高虽然很少引起明显临床症状，但可造成肾脏损害，应予预防和处理。

　　8.神经系统损害 瘤细胞浸润、瘤块压迫、高钙血症、高黏滞综合征、淀粉样变性以及病理性骨折造成的机械性压迫，均可成为引起神经系统病变和症状的原因。神经系统症状多种多样，既可表现为周围神经病和神经根综合征，也可表现为中枢神经系统症状。胸椎、腰椎的压缩性病理性骨折可造成截瘫。北京协和医院125例中12例有神经系统病变，周围神经病变3例、神经根损害3例、颅内损害2例、脊髓受压而致截瘫4例。

　　9.淀粉样变性 免疫球蛋白的轻链与多糖的复合物沉淀于组织器官中即是本病的淀粉样变性。受累的组织器官常较广泛，舌、腮腺、皮肤、心肌、胃肠道、周围神经、肝、脾、肾、肾上腺、肺等均可被累及，可引起舌肥大、腮腺肿大、皮肤肿块或苔藓病、心肌肥厚、心脏扩大、腹泻或便秘、外周神经病、肝脾肿大、肾功能不全，等等。淀粉样变性的诊断依赖组织活检病理学检查，包括形态学、刚果红染色及免疫荧光检查。欧美国家报告淀粉样变性在MM的发生率为10%～15%，而我国的发生率为1.6%～5.6%。由淀粉样变性损害正中神经引起的“腕管综合征”(carpal tunnel syndrome)在西方国家多见，而国内尚未见有报告。

　　10.肝脾肿大及其他 瘤细胞浸润、淀粉样变性导致肝脾肿大。肝大见于半数以上患者，脾大见于约20%患者，一般为肝、脾轻度肿大。淋巴结一般不肿大。少数患者可有关节疼痛，甚至出现关节肿胀、类风湿样结节，系骨关节发生淀粉样变性的表现。皮肤损害如瘙痒、红斑、坏疽样脓皮病、多毛仅见于少数患者。个别患者有黄瘤病，据认为是单克隆免疫球蛋白与脂蛋白结合的结果。
[page]中老年人不明原因腰腿痛可能是什么病[/page]　
　记者：中老年人不明原因腰腿痛可能是什么病?

　　王鲁群教授：

　　腰腿痛是中老年人常见的到医院就诊的原因之一。随着年龄的增长，骨骼出现退行性改变，导致骨质增生或骨质疏松，这是中老年人腰腿痛最常见的原因。正因如此，出现腰腿痛时，一方面中老年人往往不够重视，常常是自服一些止痛、补钙的药物而延迟就医;另一方面医生在接诊时，也容易忽视对诱发腰腿痛少见病因的深究，导致误诊误治。骨髓瘤即是少见的病因之一。

　　骨髓瘤又称多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种浆细胞的恶性疾病。这种恶性转化的浆细胞，一方面无节制的增生，广泛的浸润，另一方面分泌单一的、无功能的免疫球蛋白(称为M蛋白)，在遏制正常浆细胞增殖，分泌功能性免疫球蛋白的同时，导致广泛的骨质破坏、血液粘稠、血钙升高和肾功能损害等一系列不良后果，同时由于机体免疫功能下降，易出现反复感染。骨髓瘤多见于中老年人，属中老年疾病，男性患者常多于女性患者。在我国高峰发病年龄在45~55岁，小于30岁者极为罕见。在人群中的发病率约为0.6~0.9/10万人口，约占全部恶性肿瘤的1%，占造血系统恶性肿瘤的10%。与其他肿瘤一样，骨髓瘤的病因尚不明确，总的来说是多因素参与、多基因作用、多步骤转化所造成的结果，既有外在因素，如长期接触有害物质，放射线及病毒感染等，又有遗传物质可能发生突变等内在因素。

　　骨髓瘤早期的表现多种多样，常由于缺乏特征性的表现，而容易造成误诊或漏诊。骨痛是本病的主要表现之一，疼痛的程度轻重不一，最初往往是间断性的轻度疼痛，随着疾病的发展，逐渐演变成持续性的严重疼痛，最常见的骨痛部位是腰骶部，其次为胸肋骨和四肢长骨。若骨痛突然加剧，需警惕可能发生了病理性骨折。除骨痛和病理性骨折外，还常见多发的骨骼肿物，好发部位是胸肋骨、锁骨、头颅骨、鼻骨、下颈骨等扁骨系统。除了骨骼的表现以外，贫血是骨髓瘤另一种常见的症状，绝大多数患者在整个病程中会出现轻重不一的贫血，部分患者正是由于贫血症状而首次就珍。反复感染也是常见的表现之一，尤其是肺炎球菌感染引起的肺炎多见，其次是泌尿系感染，多见于女性患者。也常出现病毒感染，如带状疱诊，周身性水痘等。感染是由于正常的免疫球蛋白生成减少，致使机体免疫力下降，致病菌乘虚而入。此外，有些患者因得不到及时的诊治，而发生肾脏功能损害，这是由于一种被称为轻链的物质在骨髓瘤时过多的生成，其质量较小而由肾脏过滤、排泄并会重新吸收，导致肾脏受损，加之骨质破坏造成血钙升高、血液粘稠，又会加重对肾脏的损害，因此，严重者会出现急性肾功能衰竭，危及患者的生命。

　　正是由于骨髓瘤的表现无特征性，而**的表现可以仅仅是不明原因的腰腿痛、贪血、反复的肺部感染，甚至是在健康查体时发现不明原因的血沉快、蛋白尿等，加之临床医生对本病的认识和警惕不足，造成本病的误诊率高达60%以上，常被误诊为腰椎退行性变、腰肌劳损、慢性肾炎、营养性贫血、老年性肺炎等而久治不愈。因此，中老年人出现不明原因的上述表现时，需考虑本病的可能性，应尽早到医院就医，进行必要的检查，如血液生化、免疫球蛋白测定、骨髓穿刺及骨骼的影像学检查等，以尽早明确诊断，及早治疗。

　　一旦被确诊骨髓瘤，患者本人应保持乐观的情绪，竖立战胜疾病的信心，积极配合医生制定系统的治疗计划，并尽可能严格按照计划进行治疗，患者家属应照顾好患者的饮食起居，协助医生做好患者的思想工作，提高患者的生活质量。在疾病的早期，鼓励患者进行适当的经常性活动，但需避免受伤，预防感冒，保持口腔等个人卫生。骨痛限制活动时，可给予镇痛药物治疗，必要时也可局部放疗止痛。对已发生腰椎等病理性骨折的患者，应卧床限制活动，睡铺有软垫的硬木板床，防止脊柱弯曲过度引起骨折加重而损伤脊髓。对于贫血较重者可输血以改善患者的一般情况，已出现肺部感染者，应尽早选用有效抗生素控制感染。

　　化疗是本病的主要治疗手段，新的化疗药物的临床应用和用药方法的改进使得本病的疗效不断提高。包括单一药物的治疗和各种药物的联合化疗，虽可取得临床缓解，但化疗很难达到治疗的目的。近几年随着蛋白酶体遏制剂硼替佐米(万珂)，免疫调节剂沙利度胺(反应停)和雷利度胺的临床应用，显著的改善了骨髓瘤患者的疗效、无进展生存和总生存期，为骨髓瘤患者带来了长期生存的希望。在化疗的基础上序贯应用沙利度胺、雷利度胺和干扰素等生物反应调节剂，以及万珂的维持治疗，缓解期可以获得进一步的延长。造血干细胞移植(俗称骨髓移植)是乞今为止有可能治疗本病的有效方法，包括异体(同基因、异基因)和自体造血干细胞移植，前者的要求较高(如年龄小于55岁，有配型相合的供体等)，危险性较大，但有治愈的可能;后者的风险性较小，但移植后复发率较高，疗效有限。目前已经有许多针对不同靶点的新药在进行临床试验，初步的结果已显示出令人振奋的疗效。相信，随着医学科学技术的不断发展和进步，人类最终会战胜骨髓瘤，还患者一个灿烂的明天。